促骨合成类骨质疏松药物临床数据对比

 

骨质疏松的特征是骨量低、骨组织变差、骨结构破坏、骨强度降低,骨折风险增加。据估计,全世界约有2亿人患有骨质疏松症,约1/3的女性和1/5的男性在50岁之后都会出现骨质疏松性骨折。由于骨质疏松症导致骨折所产生的治疗和护理费用巨大,欧盟每年医疗保健费用约为370亿欧元,美国每年约为190亿美元。

成年骨骼处于骨重建的恒定状态,这是一个涉及破骨细胞(骨吸收细胞),成骨细胞(骨形成细胞)和骨细胞(检测机械应力并调节其他骨细胞的分化和活性的细胞)协调活动的动态过程。在成人稳定状态下,骨吸收=骨形成,以维持稳定的骨密度(BMD)。在骨质疏松的情况下,会伴随着骨吸收>骨形成的骨重建破坏。如果骨重建的这种不平衡持续时间过长,则会出现可测定的骨丢失、骨强度降低,并增加骨折风险。所有批准的治疗骨质疏松症的药物都是在调节骨重建,使得骨强度提高和骨折风险降低。

2017年以前获批的骨质疏松药物从作用机制上看大多数属于抑制骨吸收,只有2002/11/26被FDA批准上市的特立帕肽(Forteo)被认为是促进骨形成的作用。2017/4/28,FDA又批准了一个甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)类似物Tymlos(Abaloparatide)上市。目前还有硬骨素抑制剂Romosozumab在等待FDA审评审批。

早期上市的促骨合成药物特立帕肽可以降低骨折风险,同时恢复退化的骨微结构。然而这种药物会同时刺激骨吸收和骨形成,从而限制了其促骨合成的效果。而且药物需要冷藏保存,每日皮下注射,对于患者来说十分不方便的。另外特立帕肽在大鼠模型中还显示出可能引起骨肉瘤的风险。这也推动了增强骨强度和降低骨折风险的新型促骨合成药物的开发。

对于骨质疏松症和其他骨骼疾病,对骨重建分子调节剂的认知进展确定了新的治疗干预靶标。一种方法是操纵甲状旁腺激素(PTH)或类似物,这样可以通过间歇性给药,而不是连续给药来增加骨合成,成功上市的Abaloparatide正是这类药物的代表。另一种方法则与硬骨素(一种天然存在的骨形成抑制剂)有关,人源化单克隆抗体Romosozumab可以抑制硬化素,从而刺激骨形成。

1. Abaloparatide

正如原发性甲状旁腺功能亢进所见,PTH持续升高与高钙血症和骨骼分解代谢相关,而间歇性的PTH不太可能升高血清钙,并具有促骨形成作用。PTHrP是一种与在氨基末端PTH同源的蛋白。PTH和PTHrP都与相同的G蛋白偶联受体结合。PTH受体1型(PTHR1)是介导PTH、PTHrP和PTHrP类似物骨骼作用的受体。PTHR1具有两种不同的高亲和性构象,R0和RG。与R0构象有效结合的配体与长效应答相关,而与RG构象有效结合的配体则与短时应答相关。

特立帕肽是由完整PTH分子的34个氨基末端片段组成的重组化合物,通过与PTHR1结合发挥而促骨合成作用。Abaloparatide是一种新型的PTHrP合成类似物; 它是由高选择性的氨基酸取代而得到的。与PTH(1-34)相比,Abaloparatide保留了强效的促骨合成活性、减少骨吸收、更低的钙动员和改善室温条件下稳定性的作用。体外研究表明,PTH和PTHrP类似物可以区分两种PTHR1构象—R0和RG。据推测,与PTH(1-34)相比,具有更高选择性结合RG构象的配体Abaloparatide可以诱导产生更短暂的信号传导反应,并具有有利的治疗特征,为观察到的Abaloparatide促骨合成作用提供了基础。

2. Romosozumab

有研究观察到,少数家族由于SOST基因丧失功能的突变导致具有致密且强壮的骨骼。这种SOST基因负责编码下调成骨细胞骨形成的硬骨素(即骨细胞表达的单体糖蛋白)。纯合突变的个体患有硬化症,其特征在于无法检测到的体内硬骨素水平、骨骼过度生长、压迫颅神经、颅内压增高和过早死亡。杂合突变的家族成员具有较低但可检测到的硬骨素水平、正常的表型、正常的寿命以及很少发生骨折的致密骨特征。这些观察结果导致这样的假设——降低硬骨素的水平可以增加BMD,并用于治疗骨质疏松症。由此开发出了硬骨素的单克隆抗体。

硬骨素是成骨细胞骨形成的重要调节剂。通过与低密度脂蛋白受体相关蛋白5和6(LRP5和LRP6)结合,硬骨素启动了一系列细胞内事件,拮抗成骨细胞中的Wnt/β-连环蛋白信号传导,由此抑制成骨细胞的分化、活性和存活。已经显示阻断硬骨素的化合物在临床前研究中可以增加骨形成,由此促成了治疗骨质疏松症的单克隆抗体Romosozumab的开发。

 

结语

Abaloparatide和Romosozumab 的III期临床试验结果发表在同行评审的科学杂志上。总体而言,这两种新型药物对于PMO女性骨折风险降低的利益和风险平衡良好,为监管部门的批准奠定了基础。2017年4月28日,Abaloparatide被FDA批准用于治疗高风险骨折的绝经后妇女。2017年5月21日,在一篇新闻稿中宣布了一项未公布的III期临床试验对比结果,比较了Romosozumab和阿仑膦酸钠的有效性和安全性。据报道,与单用阿仑膦酸钠24个月相比,使用Romosozumab 12个月,之后使用阿仑膦酸钠12个月,可减少绝经后骨质疏松症女性的椎体骨折、临床骨折和非椎骨骨折。观察到阳性的心血管SAE是一个新的安全性信号(12个月时,Romosozumab 2.5%比阿仑膦酸钠 1.9%)。预计这些意外发现的进一步评估将延长监管审查时间。

                                                     

 

                                         长春百益制药有限责任公司

                                          研究开发中心  董庆光  


高新看点:促骨合成类骨质疏松药物临床数据对比

上一篇:

高新看点:冷冻干燥的基本理论和工艺过程
高新看点:浅谈档案管理

下一篇:

本网站由阿里云提供云计算及安全服务